Hidroksiklorokin Makülopatisi


Okuma:682

Hidroksiklorokin, Romatoid Artrit ve Sistemik Lupus Eritematozus gibi romatolojik ve dermatolojik hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılan bir antimalaryal ajandır. Kullanımı ile ilgili en yaygın yan etki geri dönüşümsüz olabilen retina toksisitesidir. Retinal hasarı önleyebilmek için görüntüleme teknikleri, risk faktörleri ve bulguları konusunda bilgi sahibi olmak gerekmektedir.

Klinik çalışmalar, sistemik Hidroksiklorokin toksisitesinden en fazla etkilenen göz dokularının kornea, siliyer cisim ve retina olduğunu tespit etmiştir. Histopatolojik olarak incelendiğinde, Hidroksiklorokinin melaninle etkileşip iris, retina pigment epiteli gibi melanin içeren dokularda biriktiği görülmüştür. Bu birikimle birlikte ilk değişikliklerin gangliyon hücrelerinde başladığı ve burada membranöz sitoplazmik cisimcikler ile fotoreseptörlerin dış segmentlerinde dejeneratif değişiklikler yaptığı tespit edilmiştir. Pigmente hücrelerde şişme, melanin konsantrasyonunda ve dehidrogenaz enzimlerinde azalma bu değişiklikleri takip eder. Retina oksidatif enzimlerinin azaldığı gösterilmiştir. Hidroksiklorokin kullanımının ilerleyen dönemlerindeki rod ve kon kayıplarını, retina pigment epitelinin dış retina tabakalarına göçü izler. Bu esnada iç retina tabakaların etkilenmediği görülmüştür.

 

Prevelans ve risk faktörleri

Retinal toksisite prevelansı çeşitli çalışmalarda; ilk 5 yıllık kullanımda % 0,7 iken, takip eden 5 -7 yıllık kullanımda %1’in üzerine çıkmaktadır. Retinal toksisite insidansı ise doz bağımlı olup 1 gr’ın üzerindeki kullanımlarda önemli oranda artmaktadır. Bu kümülatif doz, 400 mg/gün 6.8 yıl kullanıma denk gelmektedir. Hidroksiklorokinin vücuttan atılımı ve metabolize edilmesi karaciğer ve böbrekler tarafından olmaktadır. Bu nedenle karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda Hidroksiklorokin atılımı azalmakta ve toksisite riski artmaktadır. İleri yaş, maküla toksisitesi riski ile ilişkili olup, yaşa bağlı değişiklikleri olan hastalarda Hidroksiklorokin toksisitesinin erken belirtileri maskelenebilmektedir.

Hidroksiklorokin kullanımında, 6.5 mg/kg günlük doz sınırı aşılmazsa oküler toksisite riski oldukça düşüktür. Retinopati yavaş ve değişken bir seyir izler.

 

Klinik özellikleri

Hidroksiklorokin makülopatisinin erken dönemlerinde hastalar genellikle asemptomatiktir. Erken semptomları okuma zorluğu, renkli görme bozukluğu ve skotomdur.

Ön segment bulguları: Hidroksiklorokin kornea epitelinde birikir. Bu durum sık olmayıp ilaç kullanımının kesilmesi ile geriye dönmektedir.

Arka segment bulguları: Fundus muayenesinde herhangi bir bulgu olmadığı dönemlerde bile görme alanında skotomlar ortaya çıkabilmektedir. Erken fundus değişiklikleri foveal refle kaybı ile birlikte pigment epitel kümelenmeleri veya atrofileridir. Daha geç dönemlerde ‘öküz gözü’ (bull’s eye) denilen, genellikle fovea inferiorunda etrafında depigmente halka ile çevrili santral pigmentasyon artışı görülmektedir. Daha ileri olgularda bozulmuş görme alanı ve gece görme ile birlikte geniş retina pigment epitel atrofileri izlenmektedir.

Görme alanı: Parafoveal duyarlılık kaybı fundus değişiklikleri henüz yokken görülen en erken bulgudur. Bilgisayarlı beyaz üzerine beyaz 10-2 görme alanı testi maküla duyarlılığını değerlendiren en iyi testtir. Daha geniş görme alanı testleri, örneğin 24-2, küçük skotomları ve parafoveal duyarlılığı değerlendirmede yetersizdir.

İlk çekilen görme alanı anormal ise görme alanı testi tekrarlanmalıdır. Eğer anormal değişiklikler sebat ediyorsa, aşağıda bahsedilen objektif testlerin bir veya daha fazlası kullanılmalıdır. Görme alanında santral duyarlılık azalması ile birlikte veya tek başına, tam veya yarım halka şeklinde simetrik perifoveal skotom izlenmektedir.

 

Objektif testler

Spectral domain optik koherens tomografi (OCT): Hidroksiklorokin toksisitesinde OCT’de tipik olarak parafoveal incelme ve ellipsoid zon kaybı (uçan daire) izlenir. İleri olgularda foveal bölgenin tamamında ellipsoid zon kaybı ve dış retinal tabakalarda yaygın diffüz incelme görülebilir.

Fundus otoflöresans (FAF): FAF tipik olarak RPE anomalilerini değerlendirmeyi sağlar. Erken Hidroksiklorokin toksisitesinde FAF değişiklikleri, dairesel hiperotoflöresanstır. Retinopatinin ilerlemesi ile RPE ve fotoreseptör atrofisi büyük oranda hipootoflöresans olmak üzere granüler hiper/hipo-otoflöresan halkaya neden olmaktadır. Fakat bazı hastalarda perisantral retinopati gibi atipik FAF bulguları izlenebilmektedir.

Multifokal Elektroretinografi (mf-ERG): Retinopatinin erken dönemlerinde normalden daha büyük dış halka oranı ve bir iç halka ile birlikte Parafoveal halka görülebilmektedir. Amplitüdde (genlikte) azalma ve latansta uzama görülebilir ama daha az spesifik bir bulgudur. Multifokal Elektroretinografinin 10-2 görme alanı testine göre daha duyarlı olabileceğine dair dair yayınlar vardır.
Yaygın yaygın fotoreseptör hasarı genellikle sadece ağır ilerlemiş vakalarda görüldüğü için geniş alan (full-field) ERG, tarama aracı olarak tavsiye edilmemektedir.

 

Hidroksiklorokin toksisitesinde görüntüleme yöntemleri nasıl kullanılmalıdır?

Şubat 2011’de ‘’American Academy of Ohpthalmology’’ de Hidroksiklorokin kullanan hastalarda takibin nasıl olması gerektiğine dair bir kılavuz yayınlanmıştır.

İlk muayene, önceden var olan makülopatiyi dışlamak (tedavi için kontrendikasyon olabilir) ve gelecekteki değerlendirmelere yönelik bir referans noktası olması için mutlaka yapılmalıdır. Bu değerlendirme, tedavinin ilk yılı içinde uygulanmalıdır. Yıllık tarama testlerine tedaviye başlandıktan beş yıl sonra başlanmalıdır. Fakat yukarıda sayılan risk faktörleri varsa daha önceden başlanabilir.

Hidroksiklorokin toksisitesi taramasında, 10-2 Humphrey görme alanı testi yapılırken, SD-OCT, FAF veya multifokal ERG objektif testlerden herhangi birinin de yapılması önerilmektedir.

Fakat 10-2 görme alanından daha geniş görme alanı testleri, floresein anjiyografi, Amsler Grid, Geniş alan ERG ve son jenerasyon OCT testlerinin tanıda kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Tanı sırasında görme alanında herhangi bir anormallik varsa ilk olarak test tekrarlanmalıdır. Görme alanı defekti devam ediyorsa objektif testlerden biri kullanılmalıdır. Objektif testler normal ise hasta daha sık aralıklarda kontrol edilmelidir. Oftalmolog, romatolog veya dermatologa olası toksisite hakkında bilgi vermeli, doz azaltma veya ilacın kesilmesi konusunda uyarmalıdır.

Görme alanında bilateral halka skotom, multifokal ERG’de parafoveal halka şeklinde duyarlılık azalması veya parafoveal otoflöresans değişiklikleri Hidroksiklorokin tedavisinin kesilmesini gerektiren değişikliklerdir. Bu noktada geniş alan ERG ile diffüz fotoreseptör kaybı varlığı dışlanmalıdır.

Hasarın tespit edildiği dönemde ilaç kesilmelidir. Hidroksiklorokin retinopatisi, ilacın kesilmesinden sonra bile üç seneye kadar ilerleme gösterebilir. Bundan dolayı hasar takibi önemlidir, ancak takip aralıklarının sıklığında ortak bir karara varılamamıştır.

 

Sonuç

Hidroksiklorokin etkili ve güvenli bir ilaç olmasına rağmen hastaların az bir kısım hastada retinada toksisiteye neden olabilmektedir. Erken tanı,  tedavinin kesilmesinde ve daha ileri hasarın önlenmesinde önemlidir. Fakat çoğu olguda tanı testlerinin çok sık ve çok erken kullanımı hasta ve oftalmolog üzerine gereksiz bir yük yüklemektedir.

 

[Kaynaklar 1- Michaelides M, Stover NB, Francis PJ, Weleber RG. Retinal toxicity associated with hydroxychloroquine and chloroquine: risk factors, screening, and progression despite cessation of therapy. Arch Ophthalmol. 2011; 129(1):30-9. 2-Sulman S. Hydroxychloroquine Maculopathy: An Update on Screening and Diagnosis. Retinal Physician. 2015; 12 (November 2015): 70-72. 3- Tığ UŞ, Bardak Y, Çekiç O, Yıldız AA, Tunç E, Şahin M. Sistemik Hidroksiklorokin Kullanımı ve Erken Evre Maküla Fonksiyon Değişimleri. Ret-Vit 2007; 15: 111-114]

 

Not: Katkılarından dolayı Dr. Selda Çelik ve Dr. Mehmet Çıtırık’a teşekkür ederiz.

 

Web sitesindeki bu bilgiyi, sunu ve yayınlarınızda aşağıdaki şekilde kaynak göstererek kullanabilirsiniz.

(Çelik S, Çıtırık M, Teke MY. Hidroksiklorokin Makülopatisi. http://www.retinaclub.com/ Son Güncellenme Tarihi 01/06/2017).