Arka Segmente İlaç Uygulamalarında Son Gelişmeler-1


Okuma:377

Gözün arka segmentine ilaç salınımı çok geniş potansiyelli ve yoğun araştırılan bir alandır. Çeşitli retinal hastalıkları tedavi etmek için etkili ilaçlar üretilmiştir ve üretilmeye devam etmektedir. Fakat bu tedavilerin en iyi olarak nasıl uygulanabileceği üzerine halen çalışmalar devam etmektedir. İdeal bir salınım yolu, hastanın yaşam kalitesinde en az bozulma sağlarken, hedeflenen dokularda son derece güvenli bir biçimde terapötik ilaç dozlarına ulaşmayı sağlamalıdır.

 

1- İntravitreal Enjeksiyon: Olumlu bir güvenilirlik ve etki profiline sahip olan intravitreal enjeksiyon, tercih edilen güncel uygulama metodudur. Bu şekilde uygulama, ilacın terapötik dozunun ötesinde, bir yükleme dozu sağlamaktadır.  İntravitreal enjeksiyon, tipik olarak ileri yaşta ya da sağlık durumu kötü olan hastalarda sık vizitler gerektirmektedir ve bu durum sıkıntı oluşturabilmektedir.

 

2- İntraokuler İmplantlar: İlaç salınımında diğer yaklaşım, geniş bir zaman periyodunda yavaş salınım sağlayan bir cihaz implantasyonudur.

Güncel Kullanımda, Üveit, retina ven oklüzyonu (RVO) ve diyabetik maküla ödemi (DMÖ) tedavisi için birkaç ilaç salınım implantı mevcuttur.

İlk uzun etkili ilaç salınımı için üretilen intraoküler implant, pSivida Corp şirketi tarafından üretilen Durasert teknolojisine dayalı skleral fiksasyonlu Vitrasert sistemli glokom implantıydı. Vitrasert sistemi daha sonra sitomegalovirüs retiniti olan hastalarda 6 aya kadar gansiklovir salınımı için de kullanılmıştır.

Durasert tekonolojisine dayalı bir skleral fiksasyonlu implant olan İntravitreal 0.59 mg flusinolon asetonid implantı (Retisert) da üveitli hastalarda 3 yıla kadar flusinolon asetonid salınımı yapmaktadır.

İlaç 2005 yılında üveitlerde kullanılmak koşulu ile FDA onayı almıştır. İlk günlerden itibaren, günde 0.6 mikrogram ilaç salınımı başlar ve ortalama olarak 1. ay sonunda bu doz, 0.3-0.4 mikrograma düşerek, bir anlamda idame dozu olarak devam etmektedir. Yaklaşık olarak ilacın idame süresi 30 ay olarak saptanmıştır. Retisert, üveitte kullanılmak üzere onay almıştır ve gerek etkinlik ve gerekse güvenlik olarak bu hasta grubunda kullanılmış, tolere edilebilir özellikler göstermiştir. Sistemik emilim açısından da sorun yaratacak düzeyler saptanmamıştır.

intravitreal 0.19 mg flusinolon asetonid implantı (iluvien), uzun süreli DMÖ’sü olan hastalarda flusinolon asetonid salınımının sürdürülmesi için dizayn edilmiştir. Bu ilaç 36 ay süreyle günde 0.2 mikrogram fluocinolon acetonid verecek şekilde dizayn edilmiştir. Bu platformun diyabetik maküler ödemdeki uygulaması FAME çalışması ile düzenlenmiştir. Bu çalışma, A ve B bölümü olarak iki benzer çalışmadır ve çift kör, çok merkezli ve faz-3 çalışma olarak düzenlenmiştir. 0.23 ve 0.45 mikrogr. fluocinolone acetonid (iluvien) plasebo ile kıyaslanmıştır. 3 yıldan daha fazla DMÖ bulunan hastalarda 36. ay değerlendirmelerinde, iluvien sonrası 15 harf ve daha fazla görme artışı, bu dozlarda sırası ile %28.4 ve %29 iken, kontrollerde bu oran %18.9 lerde kalmıştır. GİB açısından iluvien uygulanan hastaların düşük doz alanlarının %16.3’lük kısmında, yüksek doz alanlarının ise %21.6’lık kısmında tansiyon 30 mmHg üzerine çıkmıştır. iluvien grubundaki tansiyonu yükselenlerinin yaklaşık %5.3’lük bir kısmı cerrahiye gitmiştir. Bu tedaviyi alan hastaların %86 lik bir kısmı fakik idi ve bunlar arasında katarakt sıklığı 24. ayda, düşük doz grubunda %80, yüksek doz grubunda ise %87, kontrol grubunda ise %43.6 olarak saptanmıştır.

İntravitreal 0.7 mg deksametazon intravitreal implantı (Ozurdex), üveit, DMÖ ve RVO ilişkili maküla ödemi olan hastalarda deksametazon salınımının sürdürülmesini sağlamaktadır. Ozurdex, intarvitreal olarak, tek kullanımlık önceden yüklenmiş (preloaded), oda ısısında saklanabilir özellikte ve 22 G uçlu intravitreal enjektör sistemi ile piyasaya verilmiştir ve toplam olarak 0.7 mgr deksamethazon taşır ve etki süresi max 6 aydır. İlk bir iki ay içinde hızlı salınım olur ve daha sonra daha yavaş salınım ile 6 aylık ilaç etkisi elde edilmeye çalışılmıştır. Bu sürenin sonunda, deksametazon biter ve platform su ve karbondiokside dönüşerek kaybolur

 

3- Yeni teknolojiler: Bu arenada çeşitli yeni hedefler üstlenilmiştir.

a- Kapsüllü hücre teknoloji platformu, NT-501 (Renexus) bir dizi insan hücresinden genetik yapısı değiştirilmiş, terapötik faktör üretimi yapabilen, retina pigment epiteli (RPE) hücrelerini içermektedir.  İmmünolojik olarak izole edilmiş hücreler skleraya tutunan ve devamlı olarak uzun süreli terapötik faktör salgılamaya izin veren yarı geçirgen bir polimer kapsülle çevrilidir.

NT-501 implantı rekombinant siliyer nörotrofik faktör salgılamaktadır. Geografik atrofili hastalarda faz 2 çalışmaları güvenilirlik endişesi ortaya çıkarmamıştır.  Benzer bir stratejiyle Neurotech’in NT-503’ü neovasküler YBMD tedavisi için VEGF reseptör Fc-füzyon proteini üretebilen geliştirilmiş RPE hücrelerini kullanmaktadır ve şirketin NT-503/506’sı neovasküler YBMD için hem VEGF hem de platelet derived growth factor (PDGF) reseptörlerini hedeflemektedir.

b- ODTx aracı, depolama için çeşitli ayrı rezervuarlar içeren ve küçük ya da büyük moleküler ilaçları muhafaza eden biyo uyumlu, emilmeyen, enjekte edilebilir implanttır. Bu cihaz, ilaç salınımı için özel bir rezervuarın açılmasını sağlamak için kullanılabilen standart lazerle aktifleşir.

c- ForSight Vision4 tarafından geliştirilen Port Uygulama Sistemi, Ranibizumabın salınması için Genentech/Roche tarafından ruhsatlandırılmıştır (Lucentis). Bu skleral fiksasyonlu, biyo bozulmaya uğramayan ilaç implantı aylarca vitreus içerisine sürekli ilaç salınımı sağlamak için geliştirilmiştir. Bu sistemin en iyi özelliklerinden birisi transkonjonktival enjeksiyon yoluyla tekrar doldurulabilmesidir. Neovasküler YBMD tedavisi için faz 1 çalışmalarının tamamlanmasını takiben Ranibizumab’ın Uzun-Etkili salınımı (LADDER) çalışması bu çalışmayı daha ileriye götürecektir.

d- Replenish MicroPump: Tekrar doldurulabilen bir portu, bataryası ve elektronları olan bir ilaç rezervuarı içeren, mikroelektromekanik sisteme dayalı implante edilebilir bir ilaçtır. Subkonjonktival alana implante edilir, bükülebilir bir kanül, programlanmış aralıklarla nanolitre dozlarda ilaç vermek üzere, bir insizyondan arka segmente geçirilir.

 

4- Topikal Uygulama: Topikal yolla ilaç salınımı caziptir; çünkü erişilmesi ve uygulanması rahattır. Maalesef sayısız anatomik ve fizyolojik engel oküler biyoyararlanımı sınırlamaktadır ve daha derin oküler dokulara uygulanan topikal dozun %5’ten daha azı ulaşmaktadır. Etkinliği artırmak için ön ilaç ve geçirgenlik artırıcı nanopartiküller gibi stratejiler penetrasyonu iyileştirmek için geliştirilmiştir. Viskozite artırıcıların kullanımı ilacın kornea ile temasını ve dolayısıyla arka segmente ilaç geçişini artırabilir.

Skualamin; VEGF, PDGF ve fibroblast growth faktör gibi çeşitli büyüme faktörlerini etkisizleştiren küçük bir moleküldür. YBMD tedavisi için topikal olarak uygulanan skualamin göz damlalarının faz 2 klinik çalışması topikal skualamin ve intravitreal ranibizumab kombinasyonu ile intravitreal ranibizumab monoterapisi karşılaştırılmıştır. Çalışmanın ilk sonuçlarında iki tedavi kolundaki enjeksiyonların ortalama sayılarında anlamlı bir fark görülmemiştir. Subgrup analizinde, koroidal neovaskülarizasyonun klasik komponenti olan hastalarda skualamin grubunda  %42 oranında 3 sıra görme artışı elde edilirken, ranibizumab monoterapi grubunda %28 oranında 3 sıra görme artışı sağlanmıştır.

VEGF aktivitesini inhibe edebilmek için çeşitli topikal salınabilen araçlar geliştirilmiştir. Regorafenib (Stivarga) yağlı bir süspansiyon formunda hazırlanan bir multikinaz inhibitörüdür. Toleransı değerlendirmek için faz çalışmaları devam etmektedir.

Pan-Optica neovasküler YBMD’nin topikal tedavisi için selektif VEGF reseptör antagonisti olan PAN-90806’yı faz çalışmalarında test etmektedir.

Aganirsen (GS-101, Gen Sinyali) insülin reseptör substrat-1 ekspresyonunu inhibe eden bir antisens oligonüleotiddir. I-CAN faz 3 çalışmalarında, topikal aganirsen keratitli hastalarda korneal neovaskülarizasyon alanını küçültmüştür. Bileşik YBMD ve DMÖ’lü hastalar için faz çalışmaları devam etmektedir.

 

[Kaynaklar: 1- Gaudana R, Jwala J, Boddu SH, Mitra AK. Recent perspectives in ocular drug delivery. Pharm Res. 2009;26(5):1197-1216. 2- Esmaili DD, Boyer DS. Drug Delivery to the Posterior Segment. Retina Today. 2015; September: 50-54. 3- Patel A, Cholkar K, Agrahari V, Mitra AK. Ocular drug delivery systems: an overview. World J Pharmacol. 2013;2(2):47-64. 4- Patel SR, Lin AS, Edelhauser HF, Prausnitz MR. Suprachoroidal drug delivery to the back of the eye using hollow microneedles. Pharm Res. 2011;28(1):166-176. 5- Kaynak S. Diabetik Maküler Ödem ve Kanıta Dayalı Tedavi Seçenekleri. Ret-Vit 2012;20:157-175]

 

 

Not: Katkılarından dolayı Dr. Pınar Kaya ve Dr. Mehmet Çıtırık’a teşekkür ederiz.

 

Web sitesindeki bu bilgiyi, sunu ve yayınlarınızda aşağıdaki şekilde kaynak göstererek kullanabilirsiniz.

(Kaya P, Çıtırık M, Teke MY. Arka Segmente İlaç Uygulamalarında Son Gelişmeler-1. http://www.retinaclub.com/ Son Güncellenme Tarihi 01/08/2018).