Coğrafik Atrofi Tedavisinde Kompleman İnhibisyonu


Okuma:75

Coğrafik atrofi (GA) tedavisinde kompleman inhibisyonu, otofloresans görüntülemede istatistiksel olarak anlamlı değişiklikler oluştursa da, hastalar açısından anlamlı bir görsel fonksiyonel fayda sağlamamaktadır.

Pegcetacoplan (C3 inhibitörü) ve avacincaptad pegol (C5 inhibitörü) ile yapılan randomize klinik çalışmalarda, yapısal (surrogate) sonlanım noktaları ile gerçek fonksiyonel sonuçlar arasındaki uyumsuzluk bulunmuştur.

Neden Kompleman?

GA ve yaşa bağlı makula dejenerasyonu (YBMD) patogenezinde kompleman sisteminin rolüne dair dolaylı kanıtlar şunlardır:

• Drusenlerin immün aracılı süreçlerin biyobelirteci olduğu hipotezi
• Kompleman faktörlerine (özellikle CFH, C3, ARMS2/HTRA1) ait genetik polimorfizmler ile YBMD riski arasındaki ilişki
• Ancak önemli bir nokta daha vardır:
  • GA’nın ilerleme hızı ile genetik risk arasındaki ilişki zayıftır
  • GA hastalarının önemli bir kısmında yüksek risk allelleri yoktur

Buna ek olarak, kompleman sisteminin fizyolojik olarak koruyucu rolleri önemlidir, bunlar:

• Hücresel artıkların temizlenmesi
• Hasarlı RPE hücrelerinin ortadan kaldırılması
• Nöronal sağkalımın desteklenmesi

Bu durum, kompleman inhibisyonunun potansiyel olarak zararlı sonuçlar doğurabileceği ihtimalini gündeme getirir.

Klinik Çalışmalar ve Bulgular

1. Pegcetacoplan (C3 inhibitörü)

Filly (Faz 2, 12 ay):

• Aylık dozda:
  • GA alan genişlemesinde %29 azalma (istatistiksel olarak anlamlı)
• Ancak:
• Aylık tedavi kolundaki hastaların yaklaşık %40’ı çalışmayı tamamlamadı
• Yeni gelişen maküler neovaskülarizasyon oranı belirgin şekilde arttı
• Fonksiyonel sonuçlar rapor edilmedi

DERBY & OAKS (Faz 3):

• 12 ay:
  • OAKS’ta anlamlı etki, DERBY’de yok
• 24 ay:
• Her iki çalışmada otofloresans alan kaybı daha yavaş
• Görme keskinliği
• Okuma hızı
• Fonksiyonel okuma bağımsızlığı
• Mikroperimetri
  → Hiçbirinde tedavi lehine fark yok
• Kritik bulgu:

2. Avacincaptad Pegol (C5 inhibitörü)

GATHER1 & GATHER2:

• 12 ayda:
  • Otofloresans kaybında istatistiksel olarak anlamlı azalma
• Ancak:
• En iyi düzeltilmiş görme keskinliği
• Düşük ışık görme keskinliği
  → Tedavi ve sham arasında fark yok
• Maküler neovaskülarizasyon riski artmış

Yazarlar, ölçülen yapısal farkların mutlak olarak çok küçük olduğunu özellikle vurgular:

• Değişim, yalnızca 1–2 RPE hücresinin genişliği kadardır

Yapısal Sonlanım Noktaları ve Fonksiyon Arasındaki Çelişki

Surrogate (Yapısal) Marker Nedir?

• Otofloresans kaybı = RPE hücre kaybı varsayımı
• Ölçümü kolay, ama fonksiyonu doğrudan temsil etmiyor

 Eleştiriler:

• Otofloresansın korunması ≠ fonksiyonun korunması
• GA sınırındaki RPE hücreleri:
  • Morfolojik olarak bozuk
  • Senesan (“zombi hücreler”)
  • Metabolik olarak aktif ama işlevsiz
• Kompleman sistemi normalde bu hücreleri temizler
• Kompleman inhibisyonu → bu hücrelerin birikmesi
• Otofloresans kaybı yavaşlar
• Ancak görsel fonksiyon düzelmez

Sistem şöyle çalışır

Oksidatif stres --- RPE hücre hasarı --- Senesan (işlevsiz ama otofloresan) hücreler --- Kompleman sistemi normalde temizler ---- Kompleman inhibisyonu ve temizlik engellenir --- Otofloresans alanı korunur (surrogate iyileşme) --- Görsel fonksiyon artmaz --- VEGF ve sitokin salınımı artar --- Maküler neovaskülarizasyon riski

Klinik, Etik ve Ekonomik Eleştiri

Yalnızca biyolojik değil, etik ve sağlık ekonomisi açısından da eleştiriler vardır:

• Fonksiyonel fayda yok
• Yan etki riski var (üveit, endoftalmi, neovaskülarizasyon)
• Aylık göz içi enjeksiyon yükü
• QALY (kalite ayarlı yaşam yılı) ≈ 0
  • Dolayısıyla: Maliyet / QALY → pratikte sonsuz

Yazarlar, yalnızca surrogate marker iyileşmesine dayalı ilaç onaylarının, yanıltıcı umut yarattığını savunur.

Sonuç

-Mevcut kompleman inhibitörleri, coğrafik atrofide hastalar için anlamlı bir görsel kazanç sağlamamaktadır.
-Yapısal değişiklikler, fonksiyonel iyileşmeye dönüşmemektedir.
-Daha güçlü ve fonksiyon temelli kanıtlar olmadan bu tedaviler rasyonel değildir
-Yalnızca surrogate marker iyileşmesine dayalı ilaç onayları, yanıltıcı umut doğurur.

[Kaynaklar: 1- Spaide RF, Vavvas DG. COMPLEMENT INHIBITION FOR GEOGRAPHIC ATROPHY: Review of Salient Functional Outcomes and Perspective. Retina. 2023;43(7):1064-1069. doi:10.1097/IAE.0000000000003796 2- Steinle NC, Pearce I, Monés J, et al. Impact of Baseline Characteristics on Geographic Atrophy Progression in the FILLY Trial Evaluating the Complement C3 Inhibitor Pegcetacoplan. Am J Ophthalmol. 2021;227:116-124. doi:10.1016/j.ajo.2021.02.031 3- Heier JS, Lad EM, Holz FG, et al. Pegcetacoplan for the treatment of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration (OAKS and DERBY): two multicentre, randomised, double-masked, sham-controlled, phase 3 trials. Lancet. 2023;402(10411):1434-1448. doi:10.1016/S0140-6736(23)01520-9 4- Danzig CJ, Khanani AM, Kaiser PK, et al. Vision Loss Reduction with Avacincaptad Pegol for Geographic Atrophy: A 12-Month Post Hoc Analysis of the GATHER1 and GATHER2 Trials. Ophthalmol Retina. 2024;8(11):1052-1060. doi:10.1016/j.oret.2024.04.023.]

Not: Katkılarından dolayı Dr. Mehmet ÇITIRIK’a teşekkür ederiz.

Web sitesindeki bu bilgiyi, sunu ve yayınlarınızda aşağıdaki şekilde kaynak göstererek kullanabilirsiniz.

(Çıtırık M, Teke MY. Coğrafik Atrofi Tedavisinde Kompleman İnhibisyonu. http://www.retinaclub.com/ Son Güncellenme Tarihi 01/02/2026).