Herediter Retinal Distrofiler ve Retinitis Pigmentozada Geliştirilen Tedaviler-1


Okuma:467

Retinitis Pigmentozada Gen tedavisi ile kök hücrenin yanı sıra yeni elektronik ve medikal tedaviler ivme kazanmaktadır.

Retinitis pigmentozanın mevcut tedavisi sınırlıdır, ancak sahaya çıkmaya hazır çok sayıda gelişme vardır. Vitaminler ve takviyelerle yapılan randomize kontrollü çalışmalara göre tavsiye edilen tek tedavi yüksek doz vitamin A palmitat ve balık yağı ile takviye ile birlikte E vitamininden kaçınmaktır. Ama bu düzenlemeler sadece dejenerasyonu geciktirir.

Retinaya ulaşmak nispeten güvenli cerrahi prosedürler gerektirir. Göz immün ayrıcalıklı olduğu için gen tedavisi ve kök hücre tedavisi gibi uç noktalara ulaşan ve retinitis pigmentozanın bazı tipleri için etkili tedavi üretme potansiyeline sahip olan yöntemler vardır.

 

Gen tedavisi

Gen tedavisi normal genleri hastanın hücrelerine sokmak için viral mekanizmalar kullanılır. Bu herhangi bir fonksiyonel protein üretiminin olmadığı resesif mutasyonlu genetik hastalıkları tedavi etmede etkili bir yöntemdir.

Resesif gen mutasyonlarının neden olduğu hastalıklar gen ekleme yöntemiyle tedavi edilebilmektedir. Dominant gen mutasyonlarının neden olduğu hastalıklarda, mutant gen tarafından üretilen protein normal genin ürünlerini tahrip ederek gen tedavisinin etkili olmasını önler. Gen tamiri ile mutasyonu düzeltmek hastalığı tedavi edebilir.

Gen tedavisinin erken başlangıçlı retinal distrofili hastalardaki yararı ve güvenilirliği, koroideremili 3 grup hastada rapor edilmiştir.

Erken başlayan retinal distrofi RPE65 genindeki mutasyon nedeniyle olabilir (retina pigment epitel spesifik 65 kDa protein). Rpe 65 neredeyse sadece retina pigment epitelinde eksprese edilen rodopsin ve kon opsin fonksiyonlarında önemli olan all trans retinil esterini 11-cis retinal e çeviren izomerazı kodlar. Virüs aracılı gen tedavisi teorik olarak enzim aktivitesini koruyabilecek ve retinal hücre ölümünü engelleyebilecek normal rpe 65 genini hücre içine sokar.

 

Adeno ilişkili virüs (AAV) ile taşıma

Adeno ilişkili virüs patojenitesinin olmaması ve birçok insan hücresini enfekte edebilmesi nedeniyle gen tedavi çalışmalarında seçilen vektör olmuştur. Doğal immünite adeno ilişkili virüse karşı bazı enjeksiyon bölgelerinde hafif bir inflamasyon oluştursa da adeno ilişkili virüs enfeksiyonunun atılmasından çoğunlukla humoral immünite sorumludur.

Retina santral sinir sisteminin bir parçasıdır. İmmün ayrıcalıklı bir bölgedir . AAV ile yapılan gen tedavisinde hafif bir immün yanıtı vardır. Bununla birlikte anti AAV antikor taşıyan hastalar genellikle gen tedavi çalışmalarının dışında tutulmuştur. AAV ile yapılan gen tedavisi virüsün 4.5 kb tan küçük boyutlu DNA molekülünü taşıyabilmesi nedeniyle sınırlıdır çünkü birçok uygulamada bu boyut küçük kalır.

Virüs içeren sıvının subretinal enjeksiyonu ile başarılı gen tedavisi uygulanmakta, genellikle 14 saat içinde düzelen küçük bir retina dekolmanı olmaktadır. Foveayı içeren retina dekolmanı olan gözlerde kontrol gözlerle kıyaslandığında OCT de foveada önemli bir incelme gözlemlenmiştir. Çalışmalar boyunca görme keskinliği önemli derecelerde ilerlemiş ve bu ilerleme daha sonraki takiplerde de devam etmiştir.

Görme fonksiyonunun bir diğer ölçümü bilgisayarlı perimetre ile karanlıkta yapılan görme alanı testidir. Birkaç saatlik karanlık sonrası rodların sensitivitesi ölçülür. Tedavi edilen gözlerde subretinal enjeksiyon uygulanan bölgelerde ışık sensitivitesinin arttığı belirtilmektedir.

Erken başlayan retinal distrofide ilk 3 faz-1 gen tedavi çalışmalarının etkinliği ve güvenilirliğinin ispatından sonra çalışmalar önemli ölçüde hız kazanmıştır. Bu ilk çalışmalar hasta başvurularını arttırmış ve AAV-RPED65’in faz 3 klinik çalışmaları devam etmiştir.

Bununla birlikte ilk çalışmalarda gen tedavisi alan hastaların bazılarında görme fonksiyonundaki ilerleme devam etmesine rağmen, tedavi edilen retinalarda dahi ilk 3 gruptan birine yapılan uygulamalar fotoreseptör kaybının devam ettiğini göstermiştir.

Köpeklerde yürütülen çalışmalarda, virüsler fotoreseptör kaybı başlamadan önce enjekte edildiğinde, gen tedavisinin görme fonksiyonunu korumada etkili olduğunu ve fotoreseptör dejenerasyonunu engellediğini göstermiş. Ancak fotoreseptör dejenerasyonu başladıktan sonra gen tedavisi fotoreseptör kaybını önleyememektedir

Bu bulgular gösteriyor ki retinal dejenerasyon hastalığın erken evrelerinde, fotoreseptör kaybı meydana gelmeden önlenebilir. Bu hipoteze göre gen tedavisi sadece fotoreseptör kaybına dair herhangi bir bulgu görülmeyen genç hastalarda retinal dejenerasyonu önleyecektir. Bu “geri dönülmez nokta” , preklinik modellerde belirlenmiştir, bu tedavi engelini kırmak için çalışmalar yapılmaktadır.

 

Koroideremi

Gen tedavisi ayrıca Rab taşıyıcı proteinini kodlayan CHM genindeki X e bağlı mutasyonla meydana gelen bir çeşit retinal dejenerasyon olan koroideremi için de klinik çalışmalara yol gösterdi. İlk sonuçlar neredeyse normal görme keskinliğine sahip koroideremisi olan hastalara uygulanan gen tedavi faz-1 çalışmalarda rapor edildi.

6 ay sonra düşük görme keskinliğine sahip iki hasta 2 ve 4 sıra aşağısını da görebilmeye başlamış, neredeyse normal görme keskinliğine sahip 4 hasta ise 1-3 harf daha az görmüş. Faz 1 çalışmaların sonuçları üzerinde fazla durulmamalıdır. Yine de bu deneme çalışmalarının güvenilirliğinin, etkinliği saptamak için yapılacak daha ileri çalışmalar için yeterli olduğu ispatlanmıştır. Başlangıç çalışmalarındaki pozitif güvenlik profili ve ılımlı kazanımlara bağlı olarak, resesif gen mutasyonları ile geçen diğer retinal dejeneratif hastalıklarda da birkaç gen tedavisi uygulanıyor. Faz 1/2 çalışmalar 2012 de Sanofi(Bridgeater,NJ) tarafından MYO7A(myozin 7A) yı kodlayan gen mutasyonu ile meydana gelen usher sendromu hastalarında başlatılmıştır. MYO7A da meydana gelen mutasyon konjenital sensörinöral işitme kaybı ve retinitis pigmentozayı içeren Usher tip 1B ye neden olur. MYO7A, retina pigment epitelindeki melanozom, fagozom ve lizozomları taşıyan moleküler motordur. Fonksiyonel MYO7A nın kaybı hatalı intraselüler taşımaya neden olur ve retina pigment epitelinin fotoreseptör artık ürünlerini temizlemesini önler. Bu olay olası fotoreseptör ölümüne katkıda bulunur.

 

[Kaynaklar 1. Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, et al. A randomized trial of vitamin A and vitamin E supplementation for retinitis pigmentosa. Arch Ophthalmol. 1993;111:761772. 2. Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, et al. Further evaluation of docosahexaenoic acid in patients with retinitis pigmentosa receiving vitamin A treatment: subgroup analyses. Arch Ophthalmol. 2004;122:13061314. 3. Lin MK, Tsai YT, Tsang SH. Emerging Treatments for Retinitis Pigmentosa. Retinal Physician, Volume: 12 , Issue: March 2015, page(s): 52-55. 4- MacLaren RE, Groppe M, Barnard AR, et al. Retinal gene therapy in patients with choroideremia: initial findings from a phase 1/2 clinical trial. Lancet. 2014;383:11291137]

 

Not: Ayın konusunda katkılarından Dr. Mehmet Çıtırık’a teşekkür ederiz.

 

Web sitemizdeki bu bilgiyi, sunu ve yayınlarınızda aşağıdaki şekilde kaynak göstererek kullanabilirsiniz.

(Çıtırık M, Teke MY. Herediter Retinal Distrofiler ve Retinitis Pigmentozada Geliştirilen Tedaviler-1. http://www.retinaclub.com/ Son Güncellenme Tarihi 01/10/2021).