Retina Club

Kalıtsal Retina Hastalıkları: Klinik Tanı, Genetik Test ve Gen Tedavilerindeki Gelişmeler-6


Okuma:180

KRH’ler için Ortaya Çıkan Tedaviler

 

Gen Tedavileri

RPE65 ile ilişkili Leber'in konjenital amorozu için voretigene neparvovec-rzyl'in ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanması, diğer çeşitli monogenik KRH'ler için retinal gen tedavisini çevreleyen muazzam bir iyimserliği teşvik etti. Hastalığa neden olan yeni mutasyonlar keşfedilmeye devam ediyor ve hedefe yönelik genetik terapi şu anda birçok KRH için klinik ve preklinik modellerde geliştiriliyor. Diğer KRH'ler için çok sayıda klinik çalışma devam etmekte veya yakın zamanda tamamlanmıştır. Şu anda genetik tedavi için hedeflenen bozukluklar arasında retinitis pigmentoza, koroideremi, akromatopsi, Leber'in kalıtsal optik nöropatisi, Usher sendromu, X'e bağlı retinoskizis ve Stargardt hastalığı yer alır.

 

Bu denemelere üç strateji dahil ediliyor:

 

-Gen büyütme (Augmentation) veya gen değiştirme, yetersiz işleyen bir genin ekspresyonunu eski haline getirmek için bir genin işlevsel bir kopyasını etkilenen hücrelere iletir. Voretigene neparvovec-rzyl, oküler hastalık için gen terapisi denemelerinin çoğunda olduğu gibi bu stratejiyi kullandı.

 

-Gen düzenleme veya genom cerrahisi, hedef hücrenin genomik DNA dizisindeki mutasyonu doğrudan düzeltmeyi amaçlar. En sofistike ve spesifik genom düzenleme teknolojisi, CRISPR ile ilişkili Cas proteinleridir. CRISPR/Cas9, bazı modifikasyonlarla gen aktivasyonu veya gen baskısı için kullanılıyor. Nükleaz aktivitesi olmayan katalitik olarak ölü bir Cas9 versiyonu (dCas9), VP64 gibi bir aktivasyon alanına kaynaştırılırsa gen aktivasyonu elde edilir. CRISPR/Cas9 ile gen baskısı, ekspresyonu azaltmak için tek başına dCas9 veya baskılayıcılara bağlı dCas9 ile bir geni hedefleyerek benzer bir strateji izler.

 

-Gene özgü hedefli terapi, normal işlevi geri yüklemek için hatalı geni baskılar. En başarılı teknik, antisens oligonükleotidlerdir.

 

Gen terapileri geliştirmenin zorlukları, diğer birçok faktörün yanı sıra terapötik transgen, amaçlanan hedef hücre tipi ve klinik seyirdeki farklılıklara bağlı olarak farklı KRH'lere göre değişir. Ayrıca adenovirüs, adeno-ilişkili virüs ve lentivirüs gibi viral vektörler, gen taşıma kapasiteleri, hücresel tropizm, immünojenisite ve mutajenite bakımından farklılık gösterir.

 

Gen Tedavisinin Verilmesi

Retinada gen iletimi ve gen tedavisi ile ilgili çoğu çalışma, üç tip viral vektörden birini kullanır: adenovirüs, lentivirüs ve adeno-ilişkili virüs. Kapsidin boyutu ve biyokimyasal özellikleri, retina dokusundaki dağılımını, çeşitli hücre popülasyonlarına yönelik yönelimini ve transdükte hücrelerde gen ekspresyonunun uzun ömürlülüğünü etkileyen immünolojik profili belirler. Farklı viral vektörler, gen taşıma kapasiteleri, hücresel tropizm, immünojenite ve mutajenite bakımından farklılık gösterir.

 

En uygun uygulama yöntemi, tedavi için hedeflenecek olan göz bölgesine bağlıdır. Retinal gen tedavisi için iki lokal dağıtım yolu tercih edilir: intravitreal veya subretinal. Son zamanlarda suprakoroidal bir yaklaşım da önerilmiştir. Subretinal enjeksiyon, virüsü subretinal boşluğa iletir. İntravitreal enjeksiyon, vektörün bir pars plana enjeksiyonu yoluyla vitreus boşluğuna iletildiği, daha az invaziv, ofis içi bir prosedürdür. Transdüksiyon sürecinde, viral vektör hedef hücreye girer ve transgeni serbest bırakır.

 

Kök Hücre Nakli

Kök hücreler, çoklu kalıtsal retina koşullarının tedavisi için umut verici yeni bir terapötik yaklaşım sağlayabilir. Kök hücrelerin ileri kuru yaşa bağlı makula dejenerasyonunda bulunan coğrafi atrofiyi tedavi etme yeteneğini inceleyen çok sayıda klinik çalışma yapılmıştır, ancak daha az sayıda klinik çalışma özel olarak KRH için kök hücre tedavisini incelemiştir. Dahası, insan kök hücrelerinin KRH'lerin çoğu için nihai ortak yolu temsil eden kayıp retinal hücre popülasyonlarını yeniden üretip üretemeyeceği veya kök hücrelerin bu hastalıkların ilerlemesini geciktirecek bir nöroprotektif parakrin faktörü salgılayıp salgılayamayacağı henüz çok net belli değildir.

 

[Kaynaklar: 1. Ameri H. Prospect of retinal gene therapy following commercialization of voretigene neparvovec-rzyl for retinal dystrophy mediated by RPE65 mutation. J Curr Ophthalmol. 2018;30(1):1-2. 2. Hu ML, Edwards TL, O’Hare F, et al. Gene therapy for inherited retinal diseases: progress and possibilities. Clin Exp Optom. 2021;104(4):444-454. 3. Botto C, Rucli M, Tekinsoy MD, Pulman J, Sahel JA, Dalkara D. Early and late stage gene therapy interventions for inherited retinal degenerations. Prog Retin Eye Res. 2022;86. 4. Singh MS, Park SS, Albini TA, et al. Retinal stem cell transplantation: Balancing safety and potential. Prog Retin Eye Res. 2020;75. 5- Branham K, Jain N, Suh DW. Inherited Retinal Diseases: Advances in Clinical Diagnosis, Genetic Testing, and Gene Therapies. Retina Today. November-December: Supplement pp: ]

 

Not: Katkılarından dolayı Dr. Mehmet ÇITIRIK’a teşekkür ederiz.

Web sitesindeki bu bilgiyi, sunu ve yayınlarınızda aşağıdaki şekilde kaynak göstererek kullanabilirsiniz.

 

(Çıtırık M, Teke MY. Kalıtsal Retina Hastalıkları: Klinik Tanı, Genetik Test ve Gen Tedavilerindeki Gelişmeler-6. http://www.retinaclub.com/ Son Güncellenme Tarihi 01/11/2023).