Retina Club

Kuru Tip Yaşa Bağlı Maküla Dejenerasyonu Tedavisinde Lampalizumab


Okuma:475

Yaşa bağlı maküla dejenerasyonu (YBMD), 55 yaş üstünde körlüğün önde gelen sebebidir. YBMD birçok genetik ve çevresel faktör ile ilişkili multifaktöriyel bir hastalıktır. İleri yaş ve çevresel etkenler hastalığı etkilemektedir. 

Geografik atrofi (GA- Coğrafik Atrofi), dünya üzerinde 5 milyondan fazla insanı etkilemektedir. Genellikle, görme keskinliğini etkilemeden önce görme fonksiyonunu bozmaktadır. Progresyonun foveaya ilerlemesi, görme keskinliğinde kısa zamanda dramatik bir düşüş oluşturabilmektedir.

Geografik atrofi, ranibizumab onay almadan önce, YBMD hastalarının yaklaşık  % 20 sindeki geri dönüşümsüz, ciddi görme kaybından sorumluydu. Anti VEGF ajanların çağı olan günümüzde, bu ajanlar YBMD’nin yaş tipinde ve koroid neovaskülarizasyonunda kullanılmaktadır. Anti VEGF ilaçların sürekli ve uzun süreli kullanımı da geç dönemde GA ya neden olmaktadır. GA için henüz kabul edilmiş bir tedavi yoktur. Bu nedenle progresyonu yavaşlatacak tedaviye ihtiyaç vardır.

YBMD’nin Genetik Komponenti

YBMD’nin patofizyolojisi tam anlaşılamamıştır. Ancak kompleman sisteminin GA’nın patolojisinde rol oynadığı düşünülmektedir. Kompleman sistemi; doku inflamasyonu, hücre opsonizasyonu ve sitolizis ile ilişkilidir. Kompleman sistemi, hücre bütünlüğünün korunmasından, doku hemostazından ve organizmanın adaptif ve doğuştan olan immün cevabından sorumludur.

İnsan dokusunda, GA’nin patogenezinde kompleman ve inflamasyonla ilişkili kanıtlar bulunmasına rağmen, kompleman ve inflamasyonun GA patogenezindeki rolü sadece preklinik modellerde gösterilebilmiştir. Kemirgenlerde maküla bulunmamaktadır. Bu nedenle, çevresel risk faktörleri ve yaşlanma modeli ortaya çıkarmak için maküla içeren daha gelişmiş türde canlılar ile çalışma yapılması gerekmektedir.

Kompleman faktör I ve H; kompleman sistem aktivasyonunun negatif düzenleyicileridir. Genetik çalışmalarda, negatif düzenleyicilerin (kompleman faktör I ve H) ekspresyonunda azalmaya yol açan genlerdeki varyasyonlar ortaya konmuştur.

Kompleman fazla aktive olduğu zaman fotoreseptör, koroid ve retina pigment epiteli olumsuz etkilenmeye başlar. Bu aktivasyon ile C3 içeren fotoreseptör ve retina pigment epitel tabakası mononükleer fagositler için hedef haline gelirler. Ayrıca kompleman aktivasyonu sonucunda oluşan MAC (Membrane Attack Complex), diğer sağlıklı hücrelerin membranlarında delik oluşturmaya başlar. Dolaysıyla hastaların görme fonksiyonları ve yaşam kalitesi önemli derecede bozulmaya başlar. YBMD’nin patolojisinde rolü olan komplemanın moleküler ve hücresel düzeyde retina hücrelerini nasıl etkilediği tam olarak bilinmemektedir. Bunun için daha fazla sayıda çalışmaya ihtiyaç vardır.

Lampalizumab

Lampalizumab, kompleman faktör D’ye bağlanan insan monoklonal antikorunun antijen bağlayıcı parçası (Fab)’dır. Kompleman faktör D, immün sistemin bir bileşeni olarak fonksiyon gören alternatif kompleman yolunun aktivasyonunda rol oynayan hız sınırlayıcı enzimdir. Faktör D’nin aktifleşmesi için Faktör B’ye bağlanması gerekir. Bu sebeple faktör B kompleman aktivasyonu için gereklidir.

Lampalizumab, Faktör D üzerindeki, faktör B için önemli bağlanma bölgesini bloke eder. Sonuç olarak alternatif kompleman yolu inhibe olur. Bu ilacın Faktör D için afinitesi Faktör B’den 70 000 kat daha yüksektir. Ayrıca lampalizumabın faktör D ve faktör B arasındaki etkileşimi kırdığı ve yolağı durdurduğu da ifade edilmektedir.

Kompleman sistemi druzenlerde fazla miktarda bulunur ve kompleman sistemi, immünosüpresif bir çevreyi immün artırıcı bir çevreye dönüştürerek fotoreseptörlerin ve retina pigment epiteli hücrelerinin sağlığını etkiler.

Lampalizumab ile ilgili Klinik Çalışmalar

YBMD’ye sekonder olarak gelişen geografik atrofide lampalizumabın etkinliğini ve güvenilirliğini değerlendiren birkaç klinik çalışma devam etmektedir. Faz 2 MAHALO çalışmasında lampalizumabın, YBMD’ye sekonder geografik atrofide olumlu tedavi edici etkisi ortaya konmuştur. 18 ay boyunca, her ay lampalizumab alan hastalarda geografik atrofi genişleme alanı % 44 azalırken, iki ayda bir lampalizumab alan hastalarda geografik atrofi genişleme alanı % 18 oranında azalmıştır.

2014 sonbaharında, geografik atrofi için 10 mg lampalizumab tedavisinin güvenilirliğini ve etkinliğini araştıran 2 özdeş faz 3 çalışması başlatılmıştır. Bu çalışmalarda, geografik atrofinin yavaşlamasında, ilacın etkinliği ve güvenilirliği araştırılmaktadır. Ayrıca, CF I bölgesindeki bir mutasyonu gösteren genetik belirtecin ilaçtan daha etkili olup olmayacağı da değerlendirilmektedir.

Çalışmaya koroid neovaskülarizasyonu olmadan YBMD’ye ikincil bilateral geografik atrofi içerenler, snellen eşeline göre en iyi düzeltilmiş görme keskinliği 0.2 yada daha üstünde olanlar, toplam lezyon boyutu yaklaşık olarak 1 ile 7 disk alanı arasında olanlar, eğer multifokalse en az 1 lezyonu 0.5 disk alanı yada daha büyük olanlar dahil edilmiştir. Her bir çalışma için tahmini 936 hasta alınmış ve bu hastalar biomarker pozitif olanlar ve biomarker negatif olanlar diye 2 gruba ayrılmıştır. Ayrıca geografik atrofinin ilerleyişini ve görme fonksiyonu üzerindeki etkisini daha iyi anlamak için Proxima A ve Proxima B isimli iki geniş gözlemsel çalışma yürütülmektedir.

Sonuç

Geografik atrofi, hastaların yaşam kalitesini önemli derecede azaltan ilerleyici bir hastalıktır. Lampalizumabın etkinliği ortaya çıkarsa, görmeyi koruyan ve hastalığın ilerleyişini yavaşlatan kendi sınıfındaki ilk ilaç olacaktır. Bu Faz 3 GA çalışması, tüm çalışmalar için yol gösterici olabilir ve yeni girişimler için çığır açabilir. Ayrıca, özellikle yaşlı popülasyonda sıklığı artan bu hastalık için tedavi bulma konusunda hekimlere önemli yardımı olacaktır.

GA olgularında asıl amaç, hastalığın ilerleyişini tamamen durdurmak ve bozulmuş olan dokuları rejeneratif tedavi ile tekrardan yenilemektir. Bu çalışmanın, GA mevcut olan olgulardaki insan genetiğinin keşfi için ve ilerde yapılacak çalışmalar için çok önemli bir belirteç olabileceği düşünülmektedir.

 

[Kaynak: 1- Wong WL, Su X, Li X, Cheung CM, Klein R, Cheng CY, Wong TY. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2014 Feb;2(2):e106-16. 2- Roman K, Bressler N. Profile of a Potential Treatment for Geographic Atrophy. Retina Today. 2015; July/August: 92-96.]

 

Not: Bu yazıyı web sayfamız için hazırlayan Dr. Hacı Hasan Özkan’a katkılarından dolayı teşekkür ederiz.

 

Web sitemizdeki bu bilgiyi, sunu ve yayınlarınızda aşağıdaki şekilde kaynak göstererek kullanabilirsiniz. 

(Özkan HH, Çıtırık M, Teke MY. Kuru Tip Yaşa Bağlı Maküla Dejenerasyonu Tedavisinde Lampalizumab. http://www.retinaclub.com/ Son Güncellenme Tarihi 01/03/2016).