Üveit Tedavisinde Biyolojik Ajanlar


Okuma:615

Biyolojik ajanlar, biyomühendislik yöntemiyle canlı organizmalardan üretilmiş ajanlardır. Bu ajanlar; inflamasyonda etkili hedef reseptör ve sitokinleri etkileyerek tedavi yapmaktadırlar. Geleneksel tedaviye cevapsız üveitleri tedavi etmek için kullanımları gittikçe artmaktadır. Oftalmolojideki kullanımlarına dair bilimsel veri azdır. Fakat özellikle anti-TNF ajanlar steroide dirençli kronik non-infeksiyöz üveitlerin tedavisinde kullanılmaktadır. Bu ilaçlar ayrıca steroid kullanımından kaçınmak amacıyla da kullanılmaktadır. Göz uzmanları bu ilaçları romatoloji uzmanları ile birlikte kullanarak hastalık sonuçlarını ciddi oranda iyileştirebilirler.

 

Kullanılabilir Biyolojik Ajanlar

İnterferon: İnterferonlar bir grup sinyal proteinidir. İmmün hücreleri aktive ederler ve MHC antijenlerinin ekspresyonlarını artırırlar.  Böylelikle patojenleri eradike ederler ve immün sistemi regüle ederler. Genellikle Multipl Skleroz gibi otoimmün merkezi sinir sistemi hastalıkları için reçete edilirler. İnterferonların üveitlerde kullanılmaları ile ilgili pek çok bilgimiz dirençli Behçet hastalığında kullanıldığı serilerden gelmektedir. Bu serilerden birinde interferon-alfa2a verilen tüm hastalarda düzelme olmuştur. Bu hastaların %50’sinde ilerleyen zamanlarda başka bir major oküler inflamasyon görülmemiştir. Ayrıca Behçet semptomlarında iyileşme, steroid koruyucu etki ve relapsta azalma saptanmıştır. Diğer çalışmalar da benzer sonuçlar vermiştir.

Interferon tedavisi grip benzeri hastalık, lökositopeni, trombositopeni, anemi, artmış karaciğer enzimleri, trigliserid artışı ve alerjik reaksiyon gibi durumlar oluşturabilir.  Ayrıca interferon-alfa2a kullanımı anti-interferon-alfa bağlayıcı antikor gelişimine neden olabilir. Bunun klinik önemi bilinmemektedir.

Etanersept: Etanersept (Enbrel) insanlaştırılmış rekombinant füzyon proteinidir.  Bazı üveitlerde adalimumab ve infliximab’tan daha az efektif olduğu yönünde kayıtlar vardır. Ayrıca metotreksatı azaltılan hastalarda, üveit relapsını önlemek açısından plaseboya üstünlüğü bulunamamıştır. Uzmanlar etanersept’in bazı oküler inflamasyon durumlarında özellikle JIA hastalarındaki üveit ve sarkoid benzeri hastalıklarda faydalı olabileceğini belirtmişlerdir. Etanersept alan ve tam kontrol edilememiş üveiti olan ve/veya yeni üveiti gelişmiş olgularda etanersept adalimumab veya infliximab ile değiştirilmelidir.

Rituximab: Rituximab (Rituxan) sadece olgun B hücrelerinin yüzeyinde bulunan CD20’ye karşı geliştirilmiş şimerik monoklonal antikordur. Rituximab B lenfositlere bağlandığı zaman 9 aya kadar süreyle B hücre apoptozisine ve B hücre sayısında azalmaya neden olur. Rituximab JIA ilişkili üveit, oküler ve orbital tutulumu olan polianjitis, anterior sklerit ve primer intraoküler lenfoma tedavisinde kullanılır. Bir çalışmada, primer intraoküler lenfomalı hastalarda, düzenli olarak yapılan intravitreal metotreksat ve rituximab’ın zamanla IL-10 seviyesini düşürdüğü izlenmiştir. Rituximab infüzyon reaksiyonu, pnömoni ve fırsatçı enfeksiyonlar gibi enfeksiyonlar ve progresif multifokal lökoensefalopati yapabilir.

Infliximab: Infliximab (Remicade), TNF-alfa’ya karşı IgG yapısındaki şimerik fare/insan monoklonal antikordur. FDA tarafından romatoid artrit, juvenil idiyopatik artrit (JIA), Crohn hastalığı, Ankilozan Spondilit, psöriatik artrit, plak psöriazis, ülseratif kolit gibi birçok hastalıkta onay almıştır. İntravenöz olarak verilir. Değişik romatolojik hastalıklarda farklı dozda verilmesi, dozu hakkında fleksibilite sağlar. Bu faydalı olabilir çünkü kimi zaman üveitin infliximab’la tedavisi zorlu olabilir.

İlaç uygulaması genellikle 0, 2 ve 6. Haftalarda 3mg/kg/gün-5mg/kg/gün olarak başlanır ve daha sonra her 8 haftada bir verilir. Eğer gerekliyse ilaç dozu her 4 haftada bir 10mg/kg’a kadar artırılabilir.

FDA’ya Infliximab’ın oküler Behçet’te ilk tedavi için kullanılması yönünde öneri verilmiştir. Çalışmacılar özellikle yüksek dozda Infliximab’ın (10-20 mg/kg/doz) JIA’ya bağlı üveitin tedavisinde etkili olduğunu bulmuşlardır. Büyük retrospektif bir seride inatçı üveitlerin %81,8’inde remisyon sağladığı görülmüştür. Hastaların % 19’u döküntü, yorgunluk, kronik enfeksiyon ve ilaç aracılı lupus nedeniyle ilacı bırakmak zorunda kalmışlardır.

Şimerik bir antikor olduğu için bu biyolojik ajanla uzun süre tedavide ANA ve anti-DNA gibi yeni otoantikor formasyonu oluşabilmektedir. Bu durumun oluşma riskini azaltmak için metotreksat veya benzer bir ajanla kombine kullanımı önerilmektedir.

Infliximab ilacının biyobenzeri üretilmiş olup (Remsima) bu üründe C-teminal lizin farklıdır ve hafif baziktir. Klinik çalışmalar iki ürünün de benzer etkinlikte olduğunu doğrulamıştır.

Anti-TNF tedavi başlanan kişiler tüberküloz, hepatit B, hepatit C ve HIV açısından izlenmelidir. Altta yatan malignansi ve immün yetmezliği olan hasta tedavi için kontrendikasyon oluşturur.  Hastaların tedaviden önce aşıları tam olmalıdır. MS gibi demyelinizan hastalıklar açısından artmış risk söz konusudur. Infliximab, adalimumab (Humira), ve etanercept (Enbrel)’in gebelik kategorisi FDA tarafından B olarak belirlenmiştir. Bu nedenle gebelik kategorisi X olan Metotreksat gibi ajanlara tercih edilebilirler.

Adalimumab: FDA tarafından onanan ilk insan monoklonal antikorudur (Humira). TNF-alfa’ya bağlanıp nötralize ederek inflamasyonu azaltır. Inflliximab’a göre daha az allerjeniktir ve subkutan olarak verilebilir. Genellikle 2 haftada bir 40 mg/0.8 mL olarak verilir fakat gerekli görülürse bu doz haftalık verilecek şekilde artırılabilir. JIA, sempatik oftalmi ve Vogt Koyanagi Harada hastalığındaki tedaviye cevap vermeyen üveitlerde kullanılabilir. Ankilozan spondilite bağlı üveit serisinde adalimumab üveit atak sıklığını %72 azaltmıştır.  Birçok seride üveit tedavisinde adalimumab’ın infliximab’a üstün olabileceği belirtilmiştir. Ayrıca JIA’ya bağlı üveit tedavisinde adalimumab ve metotreksat’ı karşılaştıran prospektif çalışmalar yapılmaktadır.

Golimumab: Hem çözünebilir hem de trans membranöz TNF-alfa’yı bağlayabilen tamamen insan kaynaklı TNF-alfa antikorudur (Simponi). TNF-alfa afinitesi diğer ajanlardan yüksek olup etkinlik, güvenilirlik ve tolerabilitesi diğer ajanlarla kıyaslanabilir bulunmuştur. Tamamen insan TNF-alfa antikoru olması yönüyle adalimumaba benzerken aminoasit dizilimi açısından infliximaba benzemektedir. Hem subkutan hem intravenöz olarak uygulanabilmektedir. Yarılanma ömrü adalimumab gibi 14 gündür.

Certolizumab pegol: Tamamen insan kaynaklı monoklonal anti-TNF-alfa antikorunun Fab parçasının polietilen glikol ile bağlanması ile elde edilmiştir (Cimzia). Hem çözünebilir hem de trans membranöz TNF-alfa’yı bağlayabilmektedir. Diğer monoklonal anti-TNF-alfa antikorlarından farklı olarak IgG1 Fc parçası içermemektedir. Diğer anti-TNF-alfa ajanlardan olası üstünlüğü daha uzun yarılanma ömrüne sahip olması, uygulama sıklığının az olması ve kendisine yönelik daha az antikor üretimidir. Total advers olay oranı diğer anti-TNF-alfa ajanlarla karşılaştırılabilir olmasına rağmen, ciddi enfeksiyon oranı diğer anti-TNF-alfa ajanlardan daha yüksek bulunmuştur.

 

Sıradaki Biyolojik Ajanlar

Sitokin ekspresyon paterninin anlaşılması ve hastalığa özel patogenezin belirlenmesindeki gelişmeler biyolojik hedefe yönelik ajanların gelişimini arttırmıştır.

Örneğin anakinra (Kineret) bir IL-1 reseptör antagonistidir ve seçili olgularda etkinliği bildirilmiştir.

Toclizumab (Actemra) bir IL-6 reseptör antagonistidir. Non-infeksiyoz arka üveitli hastalarda umut vaat etmektedir. STOP-UVEITIS isimli çok merkezli çalışmada ilaçla ilgili çalışma yapılmaktadır.

Daclizumab (Zenapax) IL-2 reseptörüne karşı geliştirilmiş bir antikordur. Üveitte kullanılmış fakat ön kamarada hücre, vitreusta hücre ve vitreusta haze parametreleri üzerinde istatistiksel anlamlı etki göstermemiştir.

Gevokizumab (Xoma) allosterik modifikasyon özellikleri olan bir monoklonal antikordur ve IL-1β’ye güçlü olarak bağlanır. Orphan ilaç dizaynı FDA tarafından onaylanmıştır ve faz 3 EYEGUARD çalışmasında denenmektedir.

 

Sonuç

Birçok çalışmada biyolojik ajanların non-infeksiyöz üveitlerde (özellikle Behçet) kullanımı dokümante edilmişken çok az çalışmada bir biyolojik ajanın diğerine üstünlüğü ve tercih edilebilirliği bildirilmektedir. Bu durumun gerekçesi; çalışmalarda değişik üveit gradeleme sistemleri ve parametrelerin kullanımı nedeniyledir. Adalimumab ve infliximab en çok çalışılmış anti-TNF ajanlardır ve dirençli Behçet hastalığında ilk sıra, diğer dirençli üveitlerde ikinci sıra tedavide yer alırlar. Üveit için diğer biyoterapiler gelişme aşamasındadır ve araştırılmaktadır.

 

[Kaynak: 1- Levy-Clarke G, Jabs DA, Read RW, Rosenbaum JT, Vitale A, Van Gelder RN. Expert panel recommendations for the use of anti-tumor necrosis factor biologic agents in patients with ocular inflammatory disorders. Ophthalmology. 2014 Mar;121(3):785-96.e3. 2-. Reddy AK, Albini TA. A Review of Biologics for Uveitis. Retina Today. 2015; October: 54-56. 3- Durmuş B. Yeni Anti-TNF'ler: Golimumab ve Sertolizumab Pegol. Turkiye Klinikleri J PM&R-Special Topics 2014;7(4):81-7 4- Schwartzman S, Schwartzman M. The Use of Biologic Therapies in Uveitis. Clin Rev Allergy Immunol. 2015 Dec;49(3):307-16.]

 

Not: Dr. Mahmut KAYA ve Dr. Mehmet ÇITIRIK’a katkılarından dolayı teşekkür ederiz.

Web sitemizdeki bu bilgiyi, sunu ve yayınlarınızda aşağıdaki şekilde kaynak göstererek kullanabilirsiniz.

(Kaya M, Çıtırık M, Teke MY. Üveit Tedavisinde Biyolojik Ajanlar. http://www.retinaclub.com/ Son Güncellenme Tarihi 01/05/2016).