Retina Club

Kuru Tip Yaşa Bağlı Maküla Dejenerasyonunda Mitokondriyal Disfonksiyonun Önemi


Okuma:369

Amerika ve Avrupa’da tüm körlüklerin %54’ü ve tüm dünyada körlüklerin ise %5 i yaşa bağlı maküla dejenerasyonu (YBMD) ile ilişkilidir. YBMD, 65 yaş üzeri popülasyonun en sık körlük sebebidir. YBMD prevelansı önümüzdeki yıllarda Dünya Sağlık Örgütü tarafından %6,5 olarak tahmin edilmektedir. Şu anki insidansı 11 milyon olan bu hastalığın ABD‘ye yıllık maliyeti 1 milyar doların üzerindedir ve bu oranın 2050 li yıllarda 2 katına çıkacağı tahmin edilmektedir.

YBMD; santral görmeden sorumlu makülanın dejeneratif bir hastalığıdır. Erken ve geç dönem olmak üzere 2 tipi vardır. Erken tip subretinal depozitler (druzen) ve pigment epitel değişiklikler ile karakterize geç tip ise geografik (coğrafik) atrofi ve neovasküler YBMD olmak üzere 2 ye ayrılmaktadır.

Druzen ve geografik atrofi kuru tip YBMD olarak isimlendirilir ki ciddi görme kaybı ile giden bu durumun etiyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır. Kuru tipin patofizyolojisinde multifaktöriyel sebepler (yaşlanma, genetik anomaliler, sistemik problemler, çevresel faktörler, sigara kullanımı gibi) ve mitokondriyal disfonsiyonun rol oynadığı düşünülmektedir. Kuru tipin henüz etkin bir tedavisi yoktur.

Kuru Tip YBMD Patogenezindeki Yeni Faktörler

YBMD patogenezinde birçok çevresel ve genetik faktörün önemli olduğu bilinmektedir. Ancak patogenezdeki en önemli rolün çevresel toksinlerle oluşan mitokondriyal disfonksiyon olduğu düşünülmektedir.

Mitokondrinin Hastalıktaki Rolü

Mitokondri, hücre fonksiyonlarının devamı için gerekli olan ATP sentezinin yapıldığı organeldir. Mitokondrinin yaşlanma ve hastalık sürecindeki etkisi birçok çalışma ile ortaya konmaya çalışılmıştır. Mitokondrinin esas yapısı; iç membran, dış membran, krista ve elektron transport zinciridir (ETZ). Mitokondri iç membranında bulunan kardiyolipin (CL), enerji üretiminde ve ETZ de yapıların bir arada tutulmasında rolü olan en önemli fosfolipiddir. ETZ, yapısı içerisinde birçok protein komplekslerini barındırmaktadır. ETZ fonksiyonunun bozulması ile mitokondri fonksiyonları etkilenmekte, ATP sentezi durmakta ve süperoksit gibi reaktif oksijen radikalleri (ROM) ortama salınmaktadır. Bu ise mitokondri fonksiyonun devamı için hayati önemi olan membran potansiyelinin kaybına yol açmaktadır.

Kuru Tip YBMD ve Mitokondriyal Hasar

Kuru tip YBMD etiyolojisinde mitokondriyal disfonksiyonun yeri önemlidir. Bazal RPE de mitokondriler yoğun olarak bulunur. YBMD li gözlerde oksidatif hasarın sebep olduğu mitokondiyal DNA hasarı ve dismorfoloji gösterilmiştir. Sonuç olarak mitokondriyal DNA mutasyonları ile giden genetik hastalıklarda da YBMD benzeri makülopati görülebilir.

Mitokondrinin korunması açısından yeni geliştirilen MTP-131 isimli madde retinal hastalıklar ve herediter optik nöropatilerde topikal olarak denenmektedir. İlaç, iç mitokondriyal membrandaki kardiyolopin üzerinden membrandaki potansiyelin korunması sağlanarak çalışmaktadır. Böylece mitokondri yapısı içindeki ETZ fonksiyonu korunmuş ve retinal hastalıkların progresyonu düzenlenmiş olmaktadır.

Kuru Tip YBMD ve Sigara İlişkili Toksinler

YBMD patogenezindeki en önemli çevresel risk faktörlerinden biride sigaradır. Sigaradaki katran ve hidrokinonun druzen ve geografik atrofi oluşumunda önemli yeri olan RPE hasarına sebep olduğu gösterilmiştir. Amerikan çevre birliği hidrokinonu en toksik ajanlar arasında göstermektedir. Bu ajanlar endüstriyel atıklar ve egzoz gazı ile de çevreye salınmaktadır. Hidrokinonlara yoğun maruziyet ölüme kadar giden hasarlara yol açabilmektedir. Bununla birlikte kronik düşük doz hidrokinon maruziyetinin sonuçları net olarak aydınlatılamamıştır.

Kuru Tip YBMD ve Hidrokinonun Sebep Olduğu Mitokondriyal Disfonksiyonda Prekilinik Faz Çalışmaları

Araştırmalara göre hidrokinon toksisitesinde RPE mitokondrisi en önemli hedef noktadır. Kuru tip YBMD patogenezinde kronik hidrokinon maruziyeti mitokondriyal disfonksiyon yapan birçok hücresel değişikliklere yol açmaktadır. Hayvan deneylerinde hidrokinon verilen farelerde sub-RPE depozitleri gösterilmiştir. Yine fare deneylerinde tekrarlanan subkonjontival hidrokinon uygulamaları sub-RPE birikimlerine sebep olmaktadır.

MTP-131 in Hidrokinon İlişkili Mitokondriyal Disfonksiyonda Koruyucu Etkisi

Fare deneyleri MTP-131 in biyokimyasal hasar yolağının aktivasyonunu engelleyici etkisi ile mitokondriyal disfonksiyonu önlediğini göstermiştir.

Hidrokinon uygulanan modellerde MTP-131 verilen deneklerde verilmeyenler karşılaştırıldığında MTP-131 kullanılan gurupta normal bazal katlantılar izlenmiş, minimal birikim görülmüş, normal Bruch membran kalınlığı ölçülmüştür. Yine hidrokinon uygulaması sonucu mitokondri yapısı bozulan modellerde MTP-131 uygulaması sonrası vakuolizasyonun gerilediği gösterilmiştir. Bu mitokondriyal değişikliklerin MTP-131 in sebep olduğu ATP üretiminin ve oksidatif stres düzeyinin korele olması ve düzenli bir ETZ yapısı oluşturmasına bağlanmıştır.

MTP-131 in topikal olarak uygulandığı faz çalışmaları devam etmektedir. Kuru tip YBMD ve diyabetik ödemli hastalarda bu ajanın güvenilirliği ve tolerans düzeyleri araştırılmaktadır. İleriki dönem faz çalışmalarında erken-geç evre YBMD li hastalardaki etkisi ortaya konulacaktır.

 

[Kaynak: 1- Myers CE, Klein BE, Gangnon R, Sivakumaran TA, Iyengar SK, Klein R. Cigarette  smoking and the natural history of age-related macular degeneration: the Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology. 2014 Oct;121(10):1949-55. 2- Cousins SW. Role of Mitochondrial Dysfunction in Dry Age-Related Macular Degeneration. Retina Today. 2015; May/June: 83-86. 3- Restrepo NA, Mitchell SL, Goodloe RJ, Murdock DG, Haines JL, Crawford DC. Mitochondrial variation and the risk of age-related macular degeneration across diverse populations. Pac Symp Biocomput. 2015:243-54.]

 

Not: Dr. Erdem Dursun ve Dr. Mehmet Çıtırık’a katkılarından dolayı teşekkür ederiz.

Web sitemizdeki bu bilgiyi, sunu ve yayınlarınızda aşağıdaki şekilde kaynak göstererek kullanabilirsiniz.

(Dursun E, Çıtırık M, Teke MY. Kuru Tip Yaşa Bağlı Maküla Dejenerasyonunda Mitokondriyal Disfonksiyonun Önemi. http://www.retinaclub.com/ Son Güncellenme Tarihi 01/06/2016).